Áttörés az emlőrák gyógyszeres prevenciója terén

Összefoglalás
Breakthrough in breast cancer chemoprevention (összefoglalás angolul)
Rövidítések jegyzéke
Bevezetés
Emlőrák rizikó
Emlőrák prevenció tamoxifennel; ábra
Örökletes emlőrák rizikó és kemoprevenció
Új törekvések
A jövő: egyéni célzott prevenció
IRODALOM
 

Összefoglalás

Az emlőrák a fejlett országok vezető női daganatos betegsége. Megelőzésére különféle törekvések jelentek meg. Bármilyen emlőrák prevenciós beavatkozás előtt alapvető az egyén vagy populáció emlőrák rizikójának a megbecslése. Gyakorlati szempontok miatt érdemes két rizikócsoportot megkülönböztetni. Magas rizikó esetén örökletes hajlam, vagyis "nagy penetranciát mutató" szomatikus génmutáció lehetősége merül fel, közepes rizikó esetén a daganat manifesztációban nagy jelentősége van a hormonális hatásoknak. A tamoxifen az emlőrák kezelésében legkiterjedtebben vizsgált "antiösztrogén", melyet az elmúlt években kemoprevenciós szerként is teszteltek. Eddig négy nagy randomizált tamoxifen prevenciós vizsgálat eredményét közölték. A legnagyobb, amerikai vizsgálatban a kezelés mintegy felére csökkentette az invazív és "in situ" emlőrákok előfordulását. Ez a hatás elsősorban az ösztrogén receptor pozitív, illetve jobb prognózisú daganatokra irányult. A kedvező eredmények hatására a gyógyszert emlőrák prevencióra is törzskönyvezték az Amerikai Egyesült Államokban. Hasonló eredményeket adott az "International Breast Intervention Study". Az olasz illetve angol "Royal Marsden Hospital" vizsgálat a tamoxifen kemoprevenciós hatékonyságát nem bizonyította, amit a protokollok illetve a beteg beválasztás sajátosságaival magyaráznak. Tamoxifen mellett valamennyi vizsgálatban nőtt az endometrium rák és a thromboemboliás szövődmények kockázata, illetve emelkedett a katarakták száma. E mellékhatások főleg 50 év felett jelentkeztek. Örökletes emlőrákhajlam esetén fokozott jelentősége van az emlőrák prevenciónak. A profilaktikus mastectomia és a gondos szűrés mellett ebben a csoportban is hatékonynak tűnik a tamoxifen terápia és a kétoldali oophorectomia. Számos új kemoprevenciós lehetőség vár tesztelésre. A menopauzás korcsoportban a raloxifene és az aromatáz gátlók, premenopauzában a "gonadotrop hormone-releasing hormone" analógok illetve a retinoid fenretinide alkalmazása tűnik perspektivikusnak. Ezeket jelenleg folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban tanulmányozzák. Valószínűnek látszik, hogy a jövőben nem egyetlen, egyedül hatékony emlőrák prevenciós módszert, hanem individuális rizikó alapján megválasztott individuális profilaxist alkalmazunk majd.
 

Breakthrough in breast cancer chemoprevention (összefoglalás angolul)

Breast cancer is the most frequent female malignant disease in developed countries. Various approaches are being developed for breast cancer prevention. Medical prevention called chemoprevention is reviewed. Prior to any intervention estimation of breast cancer risk is mandatory. For practical reasons distinction of two risk groups is useful. In the high risk group inherited gene mutation showing high penetrance may be suspected, while in the medium risk group hormonal factors play an important role. The antiestrogen tamoxifen has been extensively investigated in breast cancer and also tested for the prevention of breast cancer. The results of four randomized tamoxifen prevention studies have been published. In the largest, American trial the number of invasive or "in situ" breast cancers was halved by tamoxifen. Particularly estrogen receptor positive and relatively good prognosis breast cancers were reduced. Similar results were obtained in the "International Breast Intervention Study". Tamoxifen has been registered for breast cancer prevention for high risk individuals in the United States. The Italian and English ("Royal Marsden Hospital") studies did not prove significant preventative effect for tamoxifen that may be explained by the characteristics of the study protocols and study populations. Increased rates of endometrial cancer, thromboembolic events and cataract were observed under tamoxifen treatment, especially over the age of 50. Prevention has an increased importance in gene mutation carriers. Besides prophylactic mastectomy and close surveillance tamoxifen and bilateral oophorectomy or the use of gonadotropin releasing-hormone analogs seem efficient in this group. Various new chemoprevention strategies are under testing. Raloxifene and the aromatase inhibitors show advantage in menopausal women, the retinoid fenretinide and the gonadotropin releasing-hormone analogs seem promising for premenopausal individuals. The use of these agents are investigated in clinical trials. It is likely that not one single method will be applied for breast cancer prevention in the future. Preferably individual prevention strategies based on individual risk assessment will be developed.
 

Rövidítések jegyzéke

ERösztrogén receptor
AIaromatáz gátló
DCIS"in situ" ductalis carcinoma
IGF-Iinsulin-like growth factor-I
IGFBP-3insulin-like growth factor binding protein-3
COX-2cyclooxygenase-2

 

Bevezetés

Az emlőrák a fejlett országok vezető női daganatos betegsége. Európában 100 ezer lakosonként 50-60, évente mintegy 190 ezer új esetet észlelnek. Magyarországon az emlőrák előfordulás a nyugati országokéhoz hasonló: 2000-ben 6190 új esetet diagnosztizáltak, sajnos az emlőrák mortalitás a nyugati trendtől eltérően egyelőre nem mutat csökkenést. Az emlőrák megelőzésére különféle törekvések jelentek meg. Áttekintő közleményünkben a gyógyszeres megelőzési lehetőségeket, a nemzetközi irodalomból kemoprevencióként ismert eljárást tárgyaljuk. Ezt a szót Sporn használta először a carcinogenesis folyamatát megakadályozó olyan gyógyszerek alkalmazására, melyek a megtévesztő elnevezés ellenére nem kemoterápeutikumok (43).
 

Emlőrák rizikó

Bármilyen emlőrák prevenciós beavatkozás előtt alapvető az egyén vagy populáció emlőrák rizikójának a megbecslése. Ez annak a valószínűségét fejezi ki, hogy az illető egész élete, vagy életének bizonyos időszaka alatt emlőrák alakuljon ki. A számmal jellemezhető emlőrák-hajlamot vagy az átlag populáció emlőrák rizikójához hasonlítják (relatív rizikó), vagy annak a valószínűségét fejezik ki, hogy a betegség megjelenjen (kumulatív rizikó). Az elmúlt években, különösen a nyugati országokban fokozott figyelemmel fordulnak az emlőrákkal kapcsolatos kérdések felé. Egyre inkább van igény a betegségre való hajlam megismerésére, különösen családi terheltség esetén. Ha beigazolódik a fokozott emlőrák rizikó, az illető speciális szűrőprogramban vehet részt, életmódbeli tanácsokkal látható el, vagy célzott gyógyszeres prevencióban, kemoprevencióban részesíthető. Már a háziorvosnál, nőgyógyásznál, onkológusnál, radiológus-mammográfusnál felmerülhet annak kérdése, hogy kell-e gondolni fokozott emlőrák hajlamra. Ennek megítéléséhez speciális ismeretekre van szükség. Többnyire gyorsan kiderül, hogy a terhelő családi anamnézis milyen súlyú. Gyakorlati szempontok miatt már ez alapján érdemes a vizsgált személyt, populációt vagy magas, vagy közepes rizikó csoportba sorolni (13-14). A kétféle emlőrák hajlamnak ugyanis alapvetően eltérő a prognózisa, eltérő a pathomechanizmusa, és eltérő segítséget igényel (28). Ha az elsőfokú rokonok/felmenők körében többszörös, fiatal korban jelentkező emlőrák előfordulás mutatható ki, gyanú lehet "nagy penetranciát mutató", vagyis nagy valószínűséggel manifesztálódó örökletes génmutációra (34). Ilyenkor tehát az egyén örökletes emlőrák hajlama merül fel, és speciális vizsgálatokra – családfa vizsgálat, az egyén/rokonság genetikai vizsgálata - lehet szükség. Ideálisan ez speciális genetikai tanácsadó központokban történik, ahol multidiszciplináris team tagjai: genetikus, onkológus, sebész, pszichológus stb. foglalkoznak az illetővel (24). Mivel az (ismert) örökletes génhiba miatt jelentkező emlőrákok aránya viszonylag alacsony (az összes emlőrák 10%-a), és maga a kivizsgálás is stresszt jelent, komolyan kell mérlegelni, hogy az örökletes génhiba lehetősége valóban felmerül-e. Csak indokolt esetben érdemes elvégezni a bonyolult vizsgálatot, természetesen a beteg korrekt tájékoztatásával és beleegyezésével, megfelelő laboratóriumban. Ezért a legfejlettebb országokban is csak néhány, nagy lakosság kiszolgálására, speciális tevékenységre felkészült központban folyik az egyébként költséges genetikai vizsgálat. Magyarországon az Országos Onkológiai Intézet Molekuláris Genetikai Intézetében Dr. Oláh Edit professzornő vezetésével folyik azoknak a kivizsgálása, akiknél örökletes génhiba lehetősége felmerül. Hogy mennyiben indokolt ma a fokozott emlőrák hajlamú egyének genetikai vizsgálata, vagyis mennyiben jelent az előnyt számukra, komoly szakmai vita tárgya. Ezt jelzi az Amerikai Onkológus Társaság (ASCO) (45) illetve a Brüsszelben rendezett Második Európai Emlőrák Konferencia ezirányú állásfoglalása is. Közepes rizikó lehetőségére akkor gondolhatunk, ha a családi emlőrák halmozódás nem jelentős, illetve az érintetteknél nem fiatal életkorban manifesztálódik, és az egyéb daganatok társulása sem jellemző az ismert (legtöbbször BRCA1 és BRCA2) génmutációkhoz társuló szindrómákra (24, 34). A daganat manifesztációban nagy jelentősége van a karcinogén nemi hormonoknak, vagyis a kumulatív női nemi hormon expozíció (menarche, menopauza ideje, hormonkezelések) idejének, és a terhességeknek. Ilyenkor a fokozott emlőrák hajlam a különböző nem nagyon jelentős genetikai eltérések (alacsony penetranciát mutató génhiba?) és a környezeti hatások keveredésével magyarázható. Az emlőrák rizikó megbecslésére különféle módszereket fejlesztettek ki. A legelterjedtebb Gail-féle modell (18) a menarche, az első élveszülés, az emlőrákos elsőfokú rokonok számát, az életkort veszi tekintetbe, illetve olyan "index léziók" előfordulását, melyek benignus voltuk ellenére a fokozott hajlamot jelzik. A Gail modell kumulatív rizikót ad meg 20-tól 80 éves korig. Közepes rizikó esetén megbízhatóbban alkalmazható, mint a magas rizikó csoportban (13). A Claus modell (5) elsősorban a családi halmozódásra vonatkozó adatokat használja, és kumulatív rizikót ad meg. Amennyiben örökletes emlőrák hajlam merül fel, kifejezetten erre a rizikócsoportra kifejlesztett módszert érdemes használni (14). Vannak olyan számítógépes programok (egyikük például a National Cancer Institute honlapján bárki számára hozzáférhető), melyek használatával az egyéni emlőrák rizikó gyorsan és könnyen megbecsülhető (2, 14). Ezeket az adatokat azonban mindig kellő óvatossággal és tapintattal kell kezelni
 

Emlőrák prevenció tamoxifennel

Az ösztrogének emlőrákra gyakorolt stimuláló hatása több mint száz éve ismert. Azóta azt is tudjuk, hogy hatásukhoz ösztrogén receptorok (ER) jelenlétére is szükség van (27). Kézenfekvő tehát minden olyan eljárás prevenciós alkalmazása, mely az ösztrogének képzését csökkenti, illetve helyi hatását gátolja meg az ER-ok blockolásával. A tamoxifen az emlőrák kezelésében legkiterjedtebben vizsgált, ma már kemoprevenciós szerként is törzskönyvezett "selective estrogen receptor modulator" (SERM), 1971 óta alkalmazzák emlőrákbetegségben (10-11, 26, 32).. Miután igen aktívnak bizonyult áttétes emlőrákban, korai emlőrákban is tesztelték mint kuratív célú adjuváns terápiát. Nagyszámú, több tízezer betegre kiterjedő vizsgálat igazolta hatékonyságát ER pozitív tumor esetén menopauzában és premenopauzában egyaránt (12). Ilyen alkalmazásban nemcsak a recidíva arányt és a túlélést javította, de hatására mintegy 50%-kal csökkent a metachron ellenoldali emlőrák előfordulás is (12). A legutóbbi analízis szerint ez utóbbi védő hatása legalább 15 éven át tart. Hasonlóan csökkenti az ellenoldali emlőrák incidenciát in situ ductalis carcinoma (DCIS) esetén a komplex kezelés részeként adott tamoxifen is (16). Ezek az eredmények hívták fel a figyelmet a tamoxifen lehetséges emlőrák prevenciós alkalmazására, és megindultak tamoxifen prevenciós vizsgálatok (8-9, 35). Eddig négy nagy randomizált, placebo-kontrollált kettős vak prevenciós vizsgálat eredményét közölték részletesen (ábra) (8-9, 15, 38, 47-48). A tamoxifen dózisa 20 mg volt, általában 5 éven át adták, és a vizsgálatba való belépéskor, majd évente történő mammographiával vizsgálták az emlőrák előfordulást (ábra).

Emlőrák előfordulás
Emlőrák előfordulás az amerikai (NSABP P-1), az olasz (Veronesi) és az angol (RMH) illetve az IBIS tamoxifen prevenciós vizsgálatokban. Az NSABP P-1 vizsgálatban 13.175, az olasz vizsgálatban 5408, az angol vizsgálatban 2494, az IBIS vizsgálatban 7152 nő kapott randomizáltan placebot (P) vagy tamoxifent (T). Az invazív carcinomák (IC) illetve "in situ" ductalis rákok (DCIS) gyakorisága az NSABP P-1 és az IBIS vizsgálatban mutatott szignifikáns különbséget.

A legnagyobb, és áttörő sikert hozó vizsgálat a 13.175 fokozott rizikójú asszony emlőrák prevenciós célú tamoxifen kezelését folytató NSABP P-1 volt (15). Az emlőrák-hajlamot a Gail modell alapján becsülték (18), melyet a vizsgálatba jelentkezőkkel is közöltek csakúgy, mint a tamoxifen terápiával összefüggő várható előnyöket és hátrányokat. Már a vizsgálat korai szakában szignifikáns eltérés mutatkozott a kezelt és a kontroll kar között: a placebo karon 244 emlőrákot észleltek, melyek közül 175 volt invazív, és csupán 124-et a tamoxifen karon, melyek közül 89 volt invazív. A tamoxifen kezelés tehát mintegy felére csökkentette az emlőrák előfordulást. Ez a hatás elsősorban az ER pozitív daganatok számának megcsökkenésében nyilvánult meg, míg az ER negatív esetek számában nem mutatkozott lényeges különbség a két kar között. A tamoxifen kezelés hatására elsősorban a jobb prognózisú esetek száma csökkent: szignifikánsan kevesebb volt a nyirokcsomó negatív illetve 1-3 nyirokcsomó pozitív tumor, míg a 4 vagy több nyirokcsomó pozitív esetek száma lényegesen nem különbözött a két kar között. A nyilvánvalóan pozitív eredmények hatására a vizsgálatot 47,7 hónapos átlagos, illetve 54,6 hónapos medián követési idő után megállították, és minden résztvevőnek tudomására hozták, hogy a vizsgálat melyik karján kapta a kezelést. Ekkor a résztvevők maguk dönthettek arról, hogy a továbbiakban szednek vagy nem szednek tamoxifent. Az NSABP P-1 vizsgálatban nem mutatkozott különbség az ischemiás szívbetegség gyakoriságában a két kar között, de a csonttörés a placebo csoportban gyakoribb volt, különösen az 50 évnél idősebbeknél. A tamoxifen terápia 2,5-szeresre emelte az invazív endometrium carcinoma rizikóját, és gyakrabban fordult elő az 50 évnél idősebbeknél. Tamoxifen mellett, ugyancsak különösen az idősebb korcsoportban szignifikánsan megemelkedett a pulmonális embóliák, a mélyvénás thrombosisok és az agyi vascularis történések száma. Az NSABP P-1 vizsgálat ugyanakkor meggyőzően bizonyította, hogy a tamoxifen a fokozott rizikójúak emlőrák előfordulását jelentősen csökkenti, és a vizsgálat hatására 1999-ben az FDA ebben az indikációban is törzskönyvezte a gyógyszert. Az olasz tamoxifen-prevenciós vizsgálat ugyancsak 1992-ben indult. Ebbe 5408 hysterectomizált asszonyt választottak be, - 48 százalékuknál kétoldali oophorectomia is történt (47-48). Így a résztvevők felének az átlag populációnál alacsonyabb emlőrák rizikója volt, bár egyesek női nemi hormonpótlást is kaptak. Nyolcvanegy hónapos utánkövetésnél csupán nem szignifikáns tendenciabeli különbség volt a kezelt és kontroll csoport emlőrák előfordulása között. Figyelemreméltó azonban, hogy a hormonpótlást is kapók körében szignifikánsan kevesebb emlőrákos eset fordult elő tamoxifen mellett, mint a kontroll csoportban. Az aktív karon gyakoribb volt a mélyvénás thrombosis, a pulmonális embolia, és a cerebrovascularis insultus. Az angol "Royal Marsden Hospital" tamoxifen kemoprevenciós vizsgálatba 2494 egészséges, családi emlőrák halmozódás miatt fokozott rizikójú nőt választottak be (38). A vizsgáltak kb. egynegyede részesült női nemi hormonpótlásban. Az 1986 és 1996 közötti beválasztási periódus elhúzódó volt. Hetven hónapos medián utánkövetés után nem volt szignifikáns különbség a kezelt és a kontroll csoport emlőrák előfordulása között, még a hormonpótlást kapó alcsoportban sem. A résztvevők többsége a nyolc évre tervezett kezelést idő előtt abbahagyta, nagyobbrészt a tamoxifen kellemetlen mellékhatásai miatt, bár "hasznos" mellékhatásként koleszterin csökkenést is észleltek. A vizsgálat negatív eredményét a lassú beválasztással és a döntően kifejezetten magas rizikójú (tamoxifenre nem érzékeny BRCA1 génmutáció?) egyén részvételével magyarázzák. Az "International Breast Intervention Study" (IBIS) vizsgálat 1993-ban indult meg (8-9). A 7139 fokozott rizikójú asszony kezelésével kapcsolatos eredmények 5 éves medián utánkövetés után igen hasonlóak az amerikai prevenciós vizsgálatához: a tamoxifen terápia az emlőrák előfordulást mintegy 33%-kal csökkentette. Ötven százalékkal csökkent az ER pozitív tumorok száma, míg nem változott az ER negatív tumorok előfordulása. Az olasz vizsgálattal egyezően tamoxifennel együtt adott hormonpótlás mellett nem nőtt az emlőrák rizikó. Az endometrium carcinoma kockázata 2-2,5-szeresre, a thromboemboliás szövődmények esélye 2,5-4-szeresre nőtt tamoxifen kezelés mellett, de sem az agyi, vagy egyéb vascularis történések száma, sem a katarakta arány nem nőtt a kezelt karon. A felsorolt prevenciós vizsgálatok több kérdést is felvetnek (17). A legfontosabb: vajon a tamoxifen valóban megakadályozza-e az emlőrák kialakulását, vagy csak késlelti? Ehhez a vizsgálatok további követése szükséges. Sajnos éppen a legnagyobb, amerikai vizsgálat nem szolgáltathat adatot a kérdés megválaszolásához, mivel etikai meggondolások miatt a tervezettnél hamarabb felfedték hogy kit melyik karra randomizáltak. A vizsgálat korai lezárása nem teszi lehetővé az emlőrák mortalitásra vonatkozó hatás megítélését sem. Az európai vizsgálatokban azonban folytatják az utánkövetést, és 10-15 év után lehetőség lesz az eredmények hosszabb távú analízisére. A másik fontos kérdés: mivel a tamoxifen csakis a hormonszenzitív tumorok megelőzését eredményezi, hogyan lehetne kiválasztani azokat, akiknél ER pozitív emlőrák kialakulása várható? E kérdés tovább visz a prognosztikus/prediktív rizikótényezőkre alapozott egyéni emlőrák profilaxis kérdéskörhöz (lásd később), és megválaszolásához kiterjedt klinikai adatbázis további vizsgálatára, elemzésére volna szükség.
 

Örökletes emlőrák rizikó és kemoprevenció

Fokozottan merül fel megbízható prevenciós eljárás igénye örökletes emlőrákhajlam esetén. Egyelőre a profilaktikus teljes vagy subcutan mastectomia jelenti a leghatékonyabb prevenciót ebben a populációban: legalább 90%-kal csökkenti az emlőrák előfordulást (21). A BRCA1 és BRCA2 génmutációt hordozók nemcsak emlőrákra, hanem petefészekrákra is veszélyeztetettek. BRCA1 és BRCA2 génmutáció hordozókban végzett profilaktikus kétoldali oophorectomia nemcsak az ovarium rák gyakoriságot, de az emlőrákrizikót is mintegy felére csökkentette (29, 39). A hatás feltétlenül a női nemi hormonok kiiktatásával magyarázható annak ellenére, hogy a betegek egy része a műtét után alacsony dózisú hormonpótlásban részesült. Narod és munkatársai azt vizsgálták meg, hogy hogyan alakul a korai emlőrák miatt adjuváns tamoxifen kezelést kapó, illetve adjuváns kemoterápiában, oophorectomiában részesülő BRCA1 és BRCA2 génmutáció hordozók metachron ellenoldali emlőrák előfordulása (33). A 476 BRCA1 és 117 BRCA2 génmutáció hordozó emlőrákos beteg átlag 9,7 éves utánkövetésével szerzett adatok szerint a tamoxifen ebben a betegcsoportban is mintegy felére csökkenti az ellenoldali emlőrák valószínűséget. A kezelés 4 évre vagy tovább való meghosszabbítása kifejezetten fokozta a protektív hatást. Ugyanebben a vizsgálatban száznyolcvanöt 50 évnél fiatalabb betegnél történt kétoldali oophorectomia. Ennek védő szerepe is egyértelmű volt, mely hozzáadódott a tamoxifenéhez. Az adjuváns kemoterápiának is volt, de csak átmeneti, 2 évig érvényesülő védő hatása az ellenoldali emlőrák szempontjából, mely hozzáadódott az egyéb adjuváns kezelések ilyen irányú hatásához. Érdekes, hogy a tamoxifen terápia a BRCA1 és BRCA2 mutáció hordozóknál egyaránt effektív volt, holott a BRCA1 mutáció hordozók emlőrákja általában ER negatív, míg a BRCA2 hordozóké ER pozitív (30).
 

Új törekvések

Az elmúlt harminc évben óriási lépést tettünk az eddig csak álomnak tűnő rákmegelőzés terén. A tamoxifent az Amerikai Egyesült Államokban elsőként regisztrálták, és ajánlják fokozott emlőrák rizikó esetén kemoprevencióra (4), az európai ajánlás azonban óvatosságra int: csakis klinikai vizsgálatban javasolja alkalmazását (3). Ritkán jelentkező, de akár fatális kimenetelű mellékhatásai és korlátozott hatékonysága miatt még előnyösebb prevenciós szerekre van szükség. Egy a "risk-benefit" arány szempontjából bíztató második generációs SERM a raloxifene (Evista®, Lilly), melyet több országban osteoporosis ellenes szerként törzskönyveztek. A raloxifene antiösztrogén-szerű hatást gyakorol az emlő mirigyállományára, és az endometriumra is, míg ösztrogén-szerű hatása van a csontokra és a lipid-háztartásra. A "Multiplex Outcomes of Raloxifene Evaluation" (MORE) klinikai vizsgálatban menopauzás osteoporosisos betegek 60 illetve 120 mg raloxifene placebo kontrollált kezelését végezték (7). Negyven hónapos medián utánkövetésnél az emlőrák incidencia drámai 76 százalékos csökkenését észlelték. Bár a raloxifene mintegy háromszorosra növelte a mélyvénás thrombosis rizikóját, endometrium rák halmozódást nem észleltek. A raloxifene emlőrák prevenciós hatását a "Study of Tamoxifen and Raloxifene" (STAR) vizsgálatban, az NSABP második prevenciós vizsgálatában vetik össze a tamoxifenével (10). A STAR vizsgálatot 1999-ben indították el, és a terv szerint 22.000 menopauzás nőt választanak majd be. A raloxifene premenopauzában való alkalmazása egyelőre nincs napirenden: sem tapasztalat nincs e korosztály raloxifene kezelésével, sem szükség nincs a tamoxifen kedvezőbb mellékhatás profilú alternatívájára, mivel a tamoxifen hátrányos mellékhatásai inkább 50 éves kor felett halmozódnak. A tamoxifen az ER blockolásával védi ki a 17-béta ösztradiol stimuláló hatását. Az aromatáz enzim gátló szerei (AI) az ösztrogén szintézis utolsó lépését, a prekurzor androgen androsztendion és tesztoszteron aromatizációját akadályozzák meg. Az AI-k a menopauzás emlőtumoros betegek perifériás ösztrogénszintézisét hatékonyan blockolják. Ennek hatására a keringő és a tumorban mérhető ösztrogén-szint jelentősen csökken. A ma használatos szelektív AI-k csekély mellékhatás árán, eredményesen alkalmazhatók hormonszenzitív áttétes/előrehaladott emlőrák esetén. Ezért az elmúlt években több vizsgálat indult korai emlőrákban való adjuváns alkalmazásukkal. Egyikük, az ATAC vizsgálat korai eredményei szerint az anastrozole (Arimidex ® , Astra Zeneca) a tamoxifennél szignifikánsan hatékonyabb nemcsak a recidíva/relapsus megelőzésében, de alkalmazása mellett 58 százalékkal kevesebb az ellenoldali (metachron) emlőrák, mint a hagyományos (tamoxifen) kezelésnél (1). Anastrozole terápia mellett nem észleltek endometrium rák halmozódást, gyakori hüvelyi folyást/vérzést, vénás thromboemboliás szövődményt, cerebrovascularis történést. Több volt azonban a csont-izületi panasz és a csonttörés. Utóbbiak az AI-ok direkt ösztrogén szint csökkentő, illetve osteoporosis-keltő hatásával magyarázhatók. Az ATAC vizsgálat tehát újabb indikációs területeken erősítette meg a modern AI-k tamoxifennel vetekedő aktivitását. Ez stimulálta azt a törekvést, hogy az AI-k helyét közvetlenül az emlőrák prevenció területén is vizsgálják. Most szerveződik nemzetközi összefogással az a randomizált, kontrollált kettős vak vizsgálat (IBIS-2), mely fokozott rizikójú 40-70 éves menopauzás nők preventív célú 5 éves Arimidex illetve tamoxifen kezelését hasonlítja össze. A terv szerint egyrészt 6000 fokozott rizikójú egészségest, másrészt 4000 DCIS miatt kezelt emlőrákost választanak majd be. Az első csoportban 3 különböző kezelési karon vagy Arimidexet, vagy tamoxifent vagy placebot adnak. A DCIS miatt kezelteknél placebo csoport nem lesz. A cél az Arimidex emlőrák, ezen belül ER pozitív emlőrák előfordulásra, továbbá emlőrák mortalitásra gyakorolt hatásának, valamint a szer tolerálhatóságának vizsgálata (9). A 35 éves kor előtt jelentkező menopaza jelentősen, mintegy 60-75%-kal csökkenti az emlőrák rizikót, a kétoldali oophorectomia pedig olyan védelmet ad, mely annál kifejezettebb, minél korábbi életkorban történik (43). A hypophysis-ovarium tengelyre ható gonadotropin-releasing hormon analógok 5-15 éven át történő alkalmazásával (mely a kétoldali oophorectomia hatásával egyenértékű, de reverzibilis "gonadotrophectomiát" biztosít) egyes becslések szerint 31-70%-os emlőrák incidencia csökkenés érhető el (22). Az időelőtti menopauza káros mellékhatásai alacsony dózisú nemi hormonpótlással csökkenthetők (42). A kombinált kezeléssel a fokozott emlőrák rizikót jelző mammográfiás emlődenzitás is csökken (42). A retinoid fenretinide (4-hydroxy-phenyl-retinamid, 4-HPR) prevenciós hatását mind korai emlőrákban (metachron kontralateralis emlőrák incidencia?), mind fokozott rizikójú egészségeseknél tesztelték (49). Védő hatás csak a premenopauzás nőknél mutatkozott. Hatását az "insulin-like growth factor-I" (IGF-I) háztartás, ezen belül az "insulin-like growth factor binding protein-3" (IGFBP-3) szint modulálásával fejti ki (49). A fenretinide génpolymorphismus miatt különböző egyénekben különböző fokú IGFBP-3 emelkedést indukál (36). Kisérletes adatok illetve a familiáris colon polyposisban szerzett klinikai eredmények azzal bíztatnak, hogy a cyclooxygenase-2 (COX-2) enzim (46) gátlása hatékony eljárás lehet egy sor daganat, így az colorectalis, fej-nyaki, hólyag, nyelőcső daganatok mellett az emlőrák kezelésére, illetve prevenciójára (23). A COX-2 túlprodukciója a daganatok széles körében kimutatható, expresszióját a növekedési tényezők fokozzák. Szerepe van a daganatsejtek apoptosisának gátlásában, serkenti az angiogenezist, általános hatásai közül pedig kiemelést érdemel a különböző mérgek, xenobiotikumok lebontása. A COX-2 gátlásával megcsökken a gyulladásos mediátor prosztaglandinok képződése, mely a daganatsejtek apoptosisához vezet. Sharpe csaknem 30 ezer fős populációt tanulmányozva a nem steroid gyulladásgátlók kifejezett védő hatását észlelte mind az emlőrák rizikó (relatív rizikó: 0,76), mind a daganatos betegség stádiuma szempontjából (41).
 

A jövő: egyéni célzott prevenció

A sikerek ellenére kiábrándító tény, hogy az emlőrák prevenciós vizsgálatokban a résztvevők nagy része feleslegesen szedte a tamoxifent. Vagy azért, mert így is lett, vagy azért, mert egyébként sem alakult volna ki daganata. Valószínűnek látszik, hogy a jövő nem egyetlen, egyedül hatékony emlőrák prevenciós módszeré lesz. Mint ahogy az emlődaganatok heterogén csoportjában prognosztikus/prediktív tényezőkre alapozott "egyénre szabott" kezelési módszereket alkalmazunk, a veszélyeztetetteknél is individuális rizikó megállapítás alapján fogunk majd individuális profilaxist alkalmazni. "Prediktív" rizikó tényezőkre van tehát szükség, melyek nemcsak az emlőrák-hajlamot adják meg, de megjósolják azt is, milyen intervenció lenne a leghatékonyabb az adott esetben. Ez a lehetőség ma még csak körvonalazódni látszik. Talán így lehet majd alkalmazni az örökletes génmutációk molekuláris analízisét, a mammográfiás felvételen látható fokozott emlődenzitás hiányát vagy meglétét, az ösztrogének, IGF-I, illetve az IGFBP szérum szintjét, az egyén születési súlyát. A benignus emlőelváltozások közül az atypiát és HER-2 overexpressziót mutatók gyakrabban előhirnökei a későbbi valódi ráknak, mint a nem HER-2 overexpresszálók (44). Nem fér kétség az ösztrogén-expozíció az emlőrákok jelentős részének kialakulásában játszott kóroki szerepéhez (20). Úgy tűnik, hogy főleg ilyen esetekben van létjogosultsága az antiösztrogének prevenciós célú alkalmazásának. Erre utalnak a MORE vizsgálatban végzett hormonvizsgálatok: azoknál a menopauzás asszonyoknál, akiknek szérum ösztradiol szintje igen alacsony (a 10 pmol/l méréshatár alatti) volt, nem volt különbség az emlőrák előfordulásban a raloxifene-t illetve a placebo-t kapó csoportok között (6). Jelentősen profitáltak viszont a raloxifene adásból azok, akik kumulatív ösztrogén-expozíciója a legmagasabb volt (31). Az olasz tamoxifen prevenciós vizsgálat különös jelentősége, hogy azt is tanulmányozta, hogyan befolyásolja az emlőrák incidenciát a női nemi hormonpótlás mellett alkalmazott SERM, tamoxifen terápia. A hormonpótlást is kapók körében szignifikánsan kevesebb emlőrákos eset fordult elő tamoxifen mellett, mint a kontroll csoportban (48). A SERM-ek emlőrák prevenciós adása tehát fokozott ösztrogénhatás esetén tűnik a legészszerűbbnek, fiatal korban tamoxifen, idősebb korban raloxifene alkalmazásával. Az IGF-háztartás eltérése génpolymorphismus, de életmódbeli szokások (mozgáshiány, túlsúly) következménye is lehet. Szignifikánsan gyakoribb volt az emlőrák olyan premenopauzásoknál, akiknek magasabb volt az IGF-I illetve alacsonyabb az IGFBP-3 szintje (19). Egyik lehetőség az IGF-háztartás befolyásolására az emlőrák prevencióra tesztelt fenretinide alkalmazása (36-37, 49). A ma még kisérleti stádiumban lévő growth-hormone releasing hormone analógok vagy a somatostatin analógok is alkalmasak az IGF-I szint csökkentésére (40). A HER-2 overexpresszió COX-2 túlprodukcióhoz vezet. Logikusnak tűnik tehát COX-2 gátlószert adni prevencióként azokban az esetekben, amikor felmerül a HER-2 vezérelt pathomechanizmus kóroki szerepe, tehát például HER-2 pozitív benignus elváltozások eltávolítását követően. Az ER pozitív tumorok megelőzésére a tamoxifen hatékonynak tűnik, de hogyan lehet az ER negatív tumorokra hatni? Kisérletes körülmények között a tirozin kináz gátló Iressa igen hatékonyan akadályozta meg ER pozitív és negatív tumorok kialakulását. Nem kizárt, hogy egyszer a tirozin kináz gátlók valamelyike is emlőrák prevenciós alkalmazást nyer majd. Az elmúlt évek tudományos eredményei, továbbá a tamoxifen kemoprevenció első sikerei és tanulságai óriási lendületet adtak a terület kutatásának. A kemoprevenció az emlőrák kérdés megoldásának igéretes új eszköze. A hatékony megelőzési stratégiák kifejlesztéséhez az emlőrák kialakulásához vezető lépések további tisztázása, és új, még kevesebb mellékhatással rendelkező szerek kifejlesztése szükséges.
 

IRODALOM

  1. The ATAC (Arimidex, tamoxifen alone or in combination) Trialists' Group: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet, 2002, 359(9324): 2131-2139.
  2. Benichou J.: A computer program for estimating individualized probabilities of breast cancer. Comput. Biomed. Res., 1993, 26: 373-382.
  3. Blamey R.W.: Guidelines on endocrine therapy of breast cancer EUSOMA. Eur. J. Cancer, 2002, 38: 615-634.
  4. Chlebowski R.T., Col N., Winer E.P. és mtsai.: American society of clinical oncology technology assessment of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction including tamoxifen, raloxifene, and aromatase inhibition. J. Clin. Oncol., 2002, 20: 3328-33343.
  5. Claus E.B., Risch N., Thompson W.D.: Autosomal dominant inheritance of early onset breast cancer. Cancer, 1994, 73:643-651.
  6. Cummings S.R., Duong T., Kenyon E. és mtsai.: Serum estradiol level and risk of breast cancer during treatment with raloxifene. JAMA, 2002, 287: 216-220.
  7. Cummings S.R., Eckert S., Krueger K.A. és mtsai.: The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized Trial. JAMA, 1999, 281:2189-2197.
  8. Cuzick J.: First results from the International Breast Cancer Prevention Study (IBIS-I): a randomised prevention trial. Lancet, 2002, 360: 817-824.
  9. Cuzick J.: Update on new studies in Europe. Eur. J. Cancer, 2002, 38(s3), S44.
  10. Dunn B.K., Ford L.G.: From adjuvant therapy to breast cancer prevention: BCPT and STAR. Breast J., 2001, 7: 144-157.
  11. Dunn B.K., McCaskill-Stevens W., Ford L.G.: Breast cancer prevention. Eur. J. Cancer, 2000, 36(S):53-54.
  12. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet, 1998, 351:1451-1467.
  13. Euhus D.M., Leitch A.M., Huth J.F. és mtsa.: Limitations of the Gail model in the specialized breast cancer risk assassment clinic. Breast J., 2002, 8: 23-27.
  14. Euhus D.M., Smith K.C., Robinson L. és mtsai: Pretest prediction of BRCA1 or BRCA2 mutation by risk counselors and the computer model BRCAPRO. J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94: 844-51.
  15. Fisher B., Costantino J.P., Wickerham L. és mtsai.: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90:1371-1388.
  16. Fisher B., Dignam J., Wolmark N. és mtsai.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet, 1999, 353:1993-2000.
  17. Forbes J.F.: Chemoprevention: inside and outside trials. Eur. J. Cancer, 2002, 38(s3), S43.
  18. Gail M.H., Brinton L.A., Byar D.P. és mtsai.: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J. Natl. Cancer Inst., 1989, 81:1879-1886.
  19. Hankinson S.E., Willett W.C., Colditz G.A. és mtsai.: Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet, 1998, 351:1393-1396.
  20. Hankinson S.E., Willett W.C., Manson J.E. és mtsai.: Plasma sex steroid hormone levels and risk of breast cancer in postmenopausal women. J. Natl. Cancer Inst., 1999, 90:1292-1299.
  21. Hartmann L.C., Schaid D.J., Woods J.E. és mtsai.: Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N. Engl. J. Med., 1999, 340:77-84.
  22. Henderson B.E., Ross R.K., Pike M.C.: Hormonal chemoprevention of cancer in women. Science, 1993, 259:633-638.
  23. Hong W.K., Sporn M.B.: Recent advances in chemoprevention of cancer. Science, 1997, 278: 1073-1077.
  24. Hoskins K.F., Stopfer J.E., Calzone K.A. és mtsai: Assessment and counseling for women with a family history of breast cancer. JAMA, 1995, 273:577-585.
  25. Hwang D., Scollard D., Byrne J. és mtsai.: Expression of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in human breast cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90:455-460.
  26. Jordan V.C.: Third annual William L. McGuire Memorial Lecture. "Studies on the estrogen receptor in breast cancer"--20 years as a target for the treatment and prevention of cancer. Breast Cancer Res Treat., 1995, 36: 267-85.
  27. Kahán Zs.: Az ösztrogén-receptorok klinikai jelentősége - hormondependencia, hormonrezisztencia. In Emlőrák - ma. Szerk.: Kahán, Springer Verlag, Budapest, 1996, 60-70. old.
  28. Kahán Zs.: Emlőrák-rizikó és -megelőzés. In Emlőrák - ma. Szerk.: Kahán, Springer Verlag, Budapest, 1996, 37-47. old.
  29. Kauff N.D., Satagopan J.M., Robson M.E. és mtsai.: Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with of BRCA1 or BRCA2 mutation. N. Engl. J. Med., 2002, 346:1609-1615.
  30. King M.C., Wieand S., Hale K. és mtsai.: Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001, 286:2251-2256.
  31. Lippman M.E., Krueger K.A., Eckert S. és mtsai.: Indicators of lifetime estrogen exposure: Effect on breast cancer incidence and interaction with raloxifene therapy in the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Study participants. J. Clin. Oncol., 2001, 19:3111-3116.
  32. Nagykálnai T.: Az emlőrák kemoprevenciója - különös tekintettel a tamoxifenre
  33. Magy. Onkol., 2001, 45:377-383.
  34. Narod S.A., Brunet, J.-S., Ghadirian P. és mtsai.: Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Lancet, 2000, 356: 1876-1881.
  35. Oláh E.: Örökletes daganatos megbetegedések (örökölt rákhajlam és rákszindrómák). Orv. Hetil., 1999, 140: 451-466.
  36. Osborne M.P.: Chemoprevention of breast cancer. Surg. Clinics N.A., 1999, 79:1207-1221.
  37. Pollak M: Biological foundations of breast cancer prevention. Eur. J. Cancer, 2002, 38(s3), S43.
  38. Pollak M: Insulin-like growth factor physiology and cancer risk Eur J Cancer, 2000, 36:1224-1228.
  39. Powles T., Eeles R., Ashley S., és mtsai.: Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet, 1998, 352(9122): 98-101.
  40. Rebbeck T.R., Lynch H.T., Neuhausen S.L. és mtsai.: Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N. Engl. J. Med., 2002, 346:1616-1622.
  41. Schally A.V., Varga J.L.: Antagonistic Analogs of Growth Hormone-releasing Hormone: New Potential Antitumor Agents. Trends Endocrinol Metab., 1999, 10:383-391.
  42. Sharpe C.R., Collet J.P., mcNutt M. és mtsai.: Nested case-control study of the effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on breast cancer risk and stage. Br. J. Cancer, 2000, 83:112-120.
  43. Spicer D.V., Pike M.C.: Future possibilities in the prevention of breast cancer. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists. Breast Cancer Res., 2000, 2:264-267.
  44. Sporn M.B.: Approaches to prevention of epithelial cancer during the preneoplastic period. Cancer Res., 1976, 36: 2699-2702.
  45. Stark A., Hulka B.S., Joens S. és mtsai.: HER-2/neu amplification in benign breast disease and the risk of subsequent breast cancer. J. Clin. Oncol., 2000, 18:267-274.
  46. Statement of the American Society of Clinical Oncology: Genetic testing for cancer susceptibility. J. Clin. Oncol., 1996, 14: 1730-1736.
  47. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M.: Cyclooxygenase 1 and 2. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1998, 38:97-120.
  48. Veronesi U., Maisonneuve P., Costa A. és mtsai.: Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Lancet, 1998, 352: 93-97.
  49. Veronesi U., Maisonneuve P., Sacchini V. és mtsai.: Tamoxifen for breast cancer among hysterectomised women. Lancet, 2002, 359(9312):1122-1124.
  50. Zujewski J.: Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and retinoids in breast cancer chemoprevention. Environ. Mol. Mutagen., 2002, 39:264-270.


 

Vissza főoldalra (Home)